W pracy przedstawiono wyniki badań nad zależnością struktura/aktywność ligandów receptorów serotoninowych z grupy alkiloarylopiperazyn. Stosowane w badaniach połączenia posiadały N-podstawiony cykliczny i O- lub N-podstawiony acykliczny układ salicylamidowy w terminalnej części łańcucha węglowodorowego.
Stosowane w badaniach ligandy, będące N-pochodnymi benzoksazynodionu i O-acyklicznymi pochodnymi salicylamidu, uzyskano na drodze dwuetapowej syntezy polegającej pierwotnie na kondensacji benzoksazynodionu lub salicylamidu z 1,ω-dihalogenoalkanami, a następnie reakcji tak otrzymanych ω-halogenopochodnych z arylopiperazynami. N-acykliczne pochodne salicylamidu otrzymano na drodze przekształcenia N-pochodnych benzoksazynodionu w wyniku hydrolizy w środowisku zasadowym. Budowę otrzymanych połączeń ustalono w oparciu o analizę widm 1H NMR, IR oraz wyników analizy elementarnej (C, H, N).
Aktywność serotoninergiczną wszyskich zsyntezowanych ligandów określano przez pomiar ich powinowactwa (Ki) do receptorów 5-HT1A, którą także porównywano w niektórych przypadkach z powinowactwem do receptorów 5-HT2A i/lub 5-HT7. Poszukiwania konformacji bioaktywnej związku, przedstawiono dla wybranego liganda, dla którego wykonano widma 2D NMR oraz badania krystalograficzne. Wykonano teoretyczne symulacje preferowanych konformacji w próżni, środowisku wodnym i w miejscu wiążącym receptora 5-HT1A technikami modelowania molekularnego. Uzyskane na podstawie badań spójne wyniki dowodzą, że techniki te uznać należy za bardzo obiecujące w badaniach nad prognozowaniem nowych struktur o planowanej aktywności biologicznej.
Analiza struktura/aktywność serotoninergiczna przedstawionych w pracy cyklicznych i acyklicznych arylopiperazynyloalkilopochodnych salicylamidu wykazała, że w badanej grupie związków znaleziono nowe, wiodące struktury, których dalsze badania mogą przynieść określony efekt farmakologiczny.
This doctoral thesis presents results of research concerning the structure/activity of serotonin receptor ligands from the alkylarylpiperazine group. The ligands used contained N-substituted cyclic and O- or N-substituted acyclic salicylamide motif in the terminal part of the alkyl chain.
N-Substituted derivatives of benzoxazinedione and O-acyclic derivatives of salicylamide compounds were prepared by a two-step procedure: first by alkylation of benzoxazinedione or salicylamide with 1,ω-dihaloalkanes, followed by condensation of ω-haloderivatives intermediates with arylpiperazines. N-Acyclic derivatives of salicylamide were prepared by hydrolysis of N-substituted derivatives of benzoxazinedione in alkaline environment conditions. The structures of all new compounds were confirmed by spectroscopic (infrared and 1H NMR), and analytical (elemental analysis (C, H, N) methods.
The serotonergic activity of all synthesized ligands was determined by their 5-HT1A receptor binding (Ki) affinities, which were also compared in some cases with their binding affinities for 5-HT2A and/or 5-HT7 receptors.
For the chosen ligand, which was also characterized by 2D 1H NMR and X-ray crystallographic studies, the bioactive conformation was assessed as well. Theoretical simulation in vacuum, water and 5-HT1A receptor binding sites were done for preferable conformations by means of molecular modeling techniques. The consistent results from these studies are proving that these techniques are very promising in projecting new structures with planned biological activity.
On the basis of the observations presented in this dissertation where the structure/serotonergic activity analysis for cyclic and acylic long-chain arylpiperazine salicylamide derivatives was examined, new leading structures were identified and could provide some guiding principles for further pharmacological investigation.
