Odkrycie receptorów serotoninowych w tym receptorów 5-HT₁ i 5-HT₇ oraz poznanie ich funkcji przyczyniło się do opracowania wielu leków działających na ośrodkowy układ nerwowy stosowanych w leczeniu depresji, schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Z powodu podobieństwa strukturalnego miejsca wiązania obu receptorów dla wielu leków, czy też cząsteczek będących w fazie badań wykazano mieszane powinowactwo do obu receptorów. W niektórych przypadkach takie dualne oddziaływanie może nieść ze sobą więcej wad niż korzyści. Zaprojektowanie molekuł wykazujących pojedyncze działanie na receptor 5-HT₇ stanowi otwarty problem w dzisiejszej chemii medycznej i jednocześnie jest celem niniejszej rozprawy doktorskiej. W pracy zaprojektowane zostały 5 serii związków, należące do grupy długołańcuchowych arylopiperazyn (seria 1-3) oraz pochodnych aminotriazyn (seria 4-5). W przypadku serii związków 1-3 obserwowane było zwiększenie powinowactwa do receptora 5-HT₁A oraz D₂. Wprowadzenie układu triazyny i jednocześnie otwarcie mostka etylenowego piperazyny zmieniło kierunek powinowactwa. Zaprojektowane związki cechowały się wysoką selektywnością i aktywnością względem receptora 5-HT₇. Dalsze przeprowadzone badania wykazały, że w przypadku związków serii 5, cząsteczki cechowały się antagonizmem względem receptora 5-HT₇, wykazywały dobrą stabilność metaboliczną in vitro oraz nie wykazywały hepatotoksyczności.
The discovery of serotonin receptors, including 5-HT₁A and 5-HT₇ receptors, and understanding their functions, has contributed to the development of numerous drugs targeting the central nervous system for the treatment of depression, schizophrenia, and bipolar disorder. Due to the structural similarity of the binding sites for these receptors, many investigational drugs or molecules have shown mixed affinity for both receptors. However, in some cases, such dual interactions may have more disadvantages than benefits. Designing molecules that exhibit specific activity on the 5-HT₇ receptor remains an ongoing challenge in medicinal chemistry and is the objective of this doctoral dissertation. In this study, five series of compounds were designed, belonging to the group of long-chain arylpiperazines (Series 1-3) and aminotriazine derivatives (Series 4-5). For compounds in Series 1-3, an increase in affinity for the 5-HT₁A and D₂ receptors was observed. The introduction of the triazine moiety, along with the opening of the ethylene bridge of the piperazine, changed the direction of affinity. The designed compounds exhibited high selectivity and activity towards the 5-HT₇ receptor. Further studies demonstrated that compounds in Series 5 displayed antagonism towards the 5-HT₇ receptor, exhibited good in vitro metabolic stability, and showed no hepatotoxicity.
